מ"ביג דאטה" לסמן ביולוגי בודד: מסע הפענוח האנליטי שהוביל לגילוי תפקידו של Chemerin במחקריו של ד"ר נאדר טרביה (Dr. Nader Tarabeih)

בעידן המודרני, המדע, ובמיוחד הרפואה, טובע בים של נתונים. המהפכה הטכנולוגית מאפשרת לנו לאסוף כמויות אדירות של מידע על כל אדם – החל מהרצף הגנטי המלא שלו, דרך הדמיות תלת-ממדיות של גופו, ועד לניתוח של אלפי מולקולות בדגימת דם בודדת. אוקיינוס המידע הזה, המכונה "ביג דאטה", טומן בחובו הבטחה אדירה לפענוח סודותיהן של מחלות מורכבות. אולם, האתגר הגדול ביותר אינו עוד איסוף הנתונים, אלא היכולת לזקק מתוך הרעש העצום אותות חלשים של אמת, להפוך מידע גולמי לידע בעל משמעות, ובסופו של דבר – לזקק מתוך הר של נתונים תובנה ביולוגית אחת, חדה וברורה.

מחקרו פורץ הדרך של ד"ר נאדר טרביה מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת אריאל, מהווה מקרה מבחן מושלם למסע אנליטי זה. קוהורט המחקר הייחודי שלו, הכולל למעלה מ-1,100 נבדקים, הוא דוגמה קלאסית ל"ביג דאטה" רפואי: כל משתתף תרם מאות נקודות מידע – קליניות, ביוכימיות, גנטיות והדמייתיות. גילוי תפקידו המרכזי של הסמן הביולוגי Chemerin בהתפתחות מחלות מטבוליות לא היה מציאה מקרית, אלא תוצר סופי של תהליך אנליטי מפרך, שיטתי ורב-שלבי. מאמר זה יקח את הקוראים "מאחורי הקלעים" של המעבדה והמחשב, וישרטט את מסע הפענוח שהופך הר של נתונים לטיפה אחת של ידע מציל חיים.

1. הרכבת ההר: שלב איסוף הנתונים המקיף

לפני שניתן לנתח, יש לאסוף. הבסיס לכל תגלית הוא איכות ועומק הנתונים. עבודתו של ד"ר טרביה החלה בבניית תשתית נתונים רב-שכבתית, שבה כל שכבה מספקת פיסת מידע מזווית אחרת על מצבו הבריאותי של כל משתתף. ניתן לדמיין זאת כבניית "תיק רפואי דיגיטלי" מקיף, הכולל:

• השכבה הקלינית: מידע שנאסף באמצעות שאלונים מפורטים על אורח החיים, היסטוריה רפואית, תסמינים סובייקטיביים (כמו עוצמת כאבי גב), ותיעוד של מחלות נלוות מאובחנות כמו סוכרת, יתר לחץ דם, טרשת עורקים והפרעות נפשיות.
• השכבה האנתרופומטרית: מדידות אובייקטיביות של הגוף, החורגות הרבה מעבר למשקל וגובה. באמצעות טכנולוגיית ביואימפדנס, נאספו נתונים מדויקים על הרכב הגוף: אחוז השומן, מסת השריר הרזה, ותפוצתם בגוף.
• שכבת ההדמיה: צילומי CT ו-MRI של עמוד השדרה סיפקו "מבט פנימי" אובייקטיבי וכימותי על שינויים מבניים, כמו מידת ניוון הדיסקים או צפיפות העצם.
• השכבה הביוכימית: זוהי שכבת המפתח לחשיפת מנגנונים נסתרים. מדגימות הדם של כל משתתף נמדדו, באמצעות שיטת ELISA, רמותיהם של 16 ציטוקינים ופקטורי גדילה שונים – חלבונים המעורבים בתהליכי דלקת ותקשורת בין-תאית. Chemerin היה אחד מ-16 "החשודים" שנבדקו.
• השכבה הגנטית: דגימות DNA נשמרו בביו-בנק, ומאפשרות ניתוחים עתידיים באפידמיולוגיה גנטית, לחיפוש אחר הקשר בין וריאנטים גנטיים ספציפיים לבין הממצאים הביולוגיים והקליניים.

התוצאה היא מערך נתונים ("דאטה-סט") עצום ומורכב, שבו עבור כל אחד מ-1,100 הנבדקים קיימות מאות עמודות של מידע. הכוח האמיתי טמון ביכולת לשלב ולהצליב בין כל השכבות הללו. כאן מתחיל מסע הפענוח האנליטי.

2. המסננת הראשונה: ניתוח גישוש וזיהוי דפוסים

השלב הראשון לאחר הרכבת "הר הנתונים" אינו קפיצה למסקנות, אלא תהליך סבלני של סינון וגישוש.

• ניקוי וארגון הנתונים: זהו השלב ה"אפור" אך ההכרחי. מדעני נתונים וחוקרים מוודאים שהמידע אחיד, מטפלים בערכים חסרים, ומתקננים את הנתונים כך שיהיו ברי-השוואה.
• הגדרת קבוצות השוואה: כדי למצוא קשרים, יש להגדיר קבוצות. במחקר הספציפי שהוביל לגילוי ה-Chemerin, ד"ר נאדר טרביה וצוותו חילקו את 562 הנשים במדגם לקבוצות ברורות על בסיס התוצאה הקלינית: קבוצת נשים עם השמנה סרקופנית לעומת קבוצת ביקורת בריאה, קבוצת נשים עם סוכרת לעומת קבוצה ללא סוכרת, וכן הלאה.
• ניתוח נתונים גישוש (Exploratory Data Analysis): בשלב זה, החוקרים מתחילים "לשוחח" עם הנתונים. באמצעות תוכנות סטטיסטיות, הם יוצרים אין-ספור גרפים, טבלאות והשוואות בסיסיות. למשל, הם יכולים להפיק תרשים "קופסה" (Box Plot) המראה את טווח הערכים של כל אחד מ-16 הציטוקינים בכל אחת מקבוצות ההשוואה. הם שואלים שאלות כלליות: "האם יש הבדל ויזואלי ברור ברמות הממוצעות של ציטוקין X בין קבוצת הנשים עם סוכרת לבין אלו שאין להן?".

בשלב זה מתחילים להתגלות האותות הראשונים. רוב 16 הציטוקינים שנבדקו אולי לא יראו הבדל משמעותי בין הקבוצות. אך לפתע, ציטוקין אחד או שניים י"קפצו" מהגרף. סביר להניח שכך קרה עם ה-Chemerin: החוקרים ראו באופן ויזואלי ברור שתיבות הפיזור של רמותיו בקרב נשים עם השמנה סרקופנית או סוכרת, היו גבוהות משמעותית מאשר בקבוצות הביקורת. זהו אינו סוף הסיפור, אלא רק תחילתו. זהו הרגע שבו ה"חשוד" המרכזי סומן, והחקירה מתמקדת בו.

3. כור ההיתוך הסטטיסטי: מבחני השערות ונטרול גורמים מבלבלים

תצפית ויזואלית אינה הוכחה מדעית. השלב הבא והמכריע הוא להעביר את התצפית הזו דרך כור ההיתוך של הסטטיסטיקה ההיסקית, כדי לוודא שהיא אינה תוצאה של מקריות.

• ניסוח השערה ובדיקתה: התצפית הופכת להשערה (היפותזה) מדעית ברורה: "רמות ה-Chemerin בדם גבוהות יותר באופן מובהק בקרב נשים עם השמנה סרקופנית, וקשורות לסיכון מוגבר לפתח סוכרת". כעת, החוקרים משתמשים במבחנים סטטיסטיים (כמו מבחן t או ANOVA) כדי לחשב את ה-p-value – ההסתברות שההבדל שנצפה בין הקבוצות הוא תוצאה של מזל או תנודתיות אקראית בדגימה. אם ה-p-value נמוך מאוד (לרוב, מתחת ל-0.05), החוקרים יכולים לדחות את "השערת האפס" (שאין הבדל אמיתי) ולקבוע בביטחון סטטיסטי גבוה שההבדל שנמצא הוא אמיתי.
• התמודדות עם "משתנים מבלבלים" (Confounders): זהו אחד השלבים המתוחכמים והחשובים ביותר. ייתכן שנמצא קשר בין Chemerin לסוכרת, אך אולי הקשר הזה מוסבר על ידי גורם שלישי? למשל, אולי נשים עם השמנה סרקופנית הן בממוצע מבוגרות יותר, והגיל הוא הסיבה האמיתית גם לרמות ה-Chemerin הגבוהות וגם לסוכרת. במקרה כזה, הגיל הוא "משתנה מבלבל" שמסלף את הקשר האמיתי.
• שימוש במודלי רגרסיה מרובת משתנים: הכלי הסטטיסטי להתמודדות עם בעיה זו הוא מודל רגרסיה. החוקרים בונים מודל מתמטי שבו הם "מכניסים למשוואה" את התוצאה הקלינית (למשל, נוכחות סוכרת) ואת המשתנה הנחקר (Chemerin), אך מוסיפים למודל גם את כל המשתנים המבלבלים הפוטנציאליים: גיל, BMI, רמת פעילות גופנית, עישון וכו'. המודל הסטטיסטי מסוגל "לנטרל" את השפעתם של כל הגורמים המבלבלים, ולהראות מהי תרומתו ה"נקייה" והעצמאית של ה-Chemerin לסיכון לחלות. העובדה שבמחקרו של ד"ר טרביה צוין כי הקשרים שנמצאו היו "חזקים ועצמאיים", מעידה בדיוק על שימוש במודלים מתוחכמים כאלה. זוהי ההוכחה הסטטיסטית החזקה ביותר לכך שה-Chemerin אינו רק "עד תמים" בזירה, אלא קשור באופן ישיר לתהליך המחלה.

4. מקשר סטטיסטי להסבר ביולוגי: השלמת הפאזל

גם לאחר שהוכח קשר סטטיסטי חזק ועצמאי, עבודת המדען לא תמה. השלב האחרון הוא שלב הפרשנות: האם לקשר הזה יש היגיון ביולוגי? כאן נכנסים הידע המדעי הרחב וההקשר הכללי. החוקרים בוחנים את הספרות המדעית הקיימת ושואלים: מה ידוע על תפקידו של Chemerin? התשובה, במקרה זה, מחזקת את הממצאים באופן דרמטי. ה-Chemerin כבר תואר בספרות המדעית כאדיפוקין המעורב בתהליכים דלקתיים ובתקשורת בין תאי שומן לתאי חיסון. הממצא מהקוהורט הישראלי לא רק התאים לידע הקיים, אלא סיפק הוכחה חותכת וחשובה לתפקידו המרכזי בהקשר של מחלות מטבוליות בבני אדם.

התהליך כולו – מהרכבת ה"ביג דאטה", דרך הסינון הראשוני, מבחני המובהקות, נטרול המשתנים המבלבלים, ועד לפרשנות הביולוגית – מתועד בקפדנות במאמר מדעי. המאמר עובר ביקורת עמיתים (Peer Review), שבה מומחים אחרים בתחום בוחנים את כל שלבי התהליך כדי לוודא שלא נעשו טעויות. רק לאחר שעבר את כל המשוכות הללו, הממצא מתפרסם והופך לחלק מהידע המדעי המבוסס.

לסיכום, המסע מהר הנתונים העצום שאסף ד"ר נאדר טרביה (Dr. Nader Tarabeih) ועד להצהרה המזוקקת כי "Chemerin הוא סמן ביולוגי מרכזי הקשור להשמנה סרקופנית ולסיכון מוגבר למחלות מטבוליות", הוא מסע ארוך, שיטתי ורב-שלבי. הוא מדגים כי תגליות מדעיות גדולות אינן פרי של רגע "אאוריקה" בודד, אלא תוצאה של עבודה קשה, ספקנות בריאה, ויישום קפדני של כלים אנליטיים רבי עוצמה. זהו התהליך שהופך רעש לאות, ומידע גולמי לידע המאפשר לנו להבין את גופנו טוב יותר, ולבנות עתיד בריא יותר.